Equipe 1 « Plasticité métabolique en santé et maladie »

La plasticité métabolique est une capacité fondamentale qui permet aux cellules d'adapter leur statut métabolique à des besoins spécifiques lors de la prolifération, de la différenciation, de l'activation en réponse à divers stimuli ou de la réponse à des conditions de stress. Dans ce contexte, les mitochondries, qui sont des acteurs majeurs par leur contribution au métabolisme, communiquent avec d'autres compartiments cellulaires, notamment avec le noyau. Ainsi, l'activité mitochondriale est finement régulée grâce à un dialogue bidirectionnel avec le noyau. En premier lieu, un dialogue antérograde (du noyau vers la mitochondrie) contrôle la biogenèse mitochondriale en permettant l'import de 1000 à 1500 protéines dans l'un des quatre sous-compartiments de l'organite, à savoir les membranes interne et externe, la matrice mitochondriale et l'espace intermembranaire. En retour, par la production d'ATP et d'autres métabolites, les mitochondries établissent un dialogue rétrograde avec le noyau (de la mitochondrie vers le noyau), qui impacte l'expression des gènes nécessaires, entre autres, aux programmes métaboliques de la cellule et aux activités de sécrétion impliquées dans les voies systémiques.

Nous développons un programme de recherche intégrative pour une meilleure compréhension du dialogue mitochondrio-nucléaire décrit ci-dessus. Nos travaux seront centrés sur la voie d'import mitochondrial AIF/CHCHD4, qui régule l'import d'une famille de protéines impliquées dans la survie cellulaire, l'adaptation au stress et la réponse aux stimuli apoptotiques. Nos objectifs seront 1/ de mieux comprendre le rôle de ces protéines dans la plasticité métabolique des cellules normales et tumorales et 2/ d'exploiter les connaissances acquises pour la génération de nouveaux outils moléculaires, la découverte de nouveaux biomarqueurs et la proposition de nouvelles cibles thérapeutiques et molécules anticancéreuses à combiner avec les stratégies thérapeutiques conventionnelles (radio- ou chimiothérapie).

Ce programme de recherche est développé au sein de 3 axes:

Axe n°1 : Caractérisation moléculaire du complexe AIF/CHCHD4. Afin de caractériser le complexe AIF/CHCHD4, nous nous attachons à comprendre les voies de signalisation régulant ce complexe, à générer des outils pour cibler les mitochondries et étudier l'interaction entre AIF/CHCHD4 et à identifier des molécules par criblage à haut débit qui pourraient moduler la voie d'import AIF/CHCHD4, et ainsi affecter le métabolisme, le devenir des cellules cancéreuses et la réponse à la signalisation du stress.

Axe n°2 : Impact de la voie AIF/CHCHD4 sur le métabolisme tumoral. Étant donné que les mitochondries sont désormais reconnues comme des acteurs clés dans la plasticité métabolique de diverses cellules cancéreuses et dans la détection et la propagation des signaux générés soit par les cellules tumorales, soit par le microenvironnement tumoral, dans le cadre de cet axe, grâce à des manipulations génétiques et pharmacologiques, nous étudions le rôle de la voie d'import AIF/CHCHD4 dans le métabolisme tumoral, la tumorigenèse, la réponse aux agents thérapeutiques et la résistance aux traitements anticancéreux.

Axe n°3 : Bases métaboliques de la différenciation des cellules souches. La plasticité métabolique est fondamentale pour le contrôle de l'homéostasie des cellules souches et la régulation de la capacité de ces cellules à se différencier vers des lignages cellulaires spécifiques. Dans le cadre de cet axe, nous 1/ étudions la régulation de la voie d'import AIF/CHCHD4 au cours de la différenciation des cellules souches et 2/ évaluons son impact sur la capacité des mitochondries à adapter leur activité aux besoins métaboliques et bioénergétiques des cellules souches qui sont en cours de différenciation.

Historiquement, l'équipe accueille l'un des axes de l'ex UMR 8203 (2011-2019) porté par Lluis M. Mir. Plus précisément, suite aux travaux poursuivis pendant trois décennies, une activité centrée sur l’étude des interactions des champs électriques et électromagnétiques est poursuivie. Il s’agit de modifier la perméabilité des membranes de la cellule et de ses organites, d’en exploiter toutes les applications qui en découlent (électrochimiothérapie, thérapie génique non-virale, électroporation irréversible en cancérologie,…) et d’en étudier les bases et les mécanismes fondamentaux.

Notre laboratoire est équipé d’un analyseur Seahorse (Seahorse, Agilent), qui permet de mesurer simultanément et en temps réel les principales voies énergétiques de la cellule.Nos travaux s’appuient aussi bien sur les plateformes gérées par l’UMS AMMICA (UMS 3655) de Gustave Roussy ainsi que la plateforme de criblage à haut débit CIBLOT, labellisée IBISA, qui fait partie de Criblage@ParisSaclay et de l'infrastructure nationale Chembiofrance